Farmaci e cibo. Attenzione
al pompelmo.
A cura del Dott. Franco Penza.

David G. Bailey, London Health Sciences Centre and University
of Western Ontario, Canada

I farmaci sono spesso assunti con il cibo. Far coincidere la somministrazione di un farmaco con un evento regolare come un pasto può essere una strategia per migliorare la compliance del paziente, specialmente se anziano. Inoltre alcuni farmaci provocano reazioni avverse gastrointestinali e la somministrazione con il cibo ne aumenta la tollerabilità. Tuttavia l'assunzione contemporanea di farmaci e cibo può provocare un certo numero di interazioni non desiderate.
Il cibo produce molteplici modificazioni fisiologiche della funzione gastrointestinale. Un pasto incrementa la secrezione dei succhi gastrici che possono facilitare la dissoluzione del farmaco, primo importante evento dopo la somministrazione orale di una forma farmaceutica solida. Il cibo può anche alterare lo svuotamento gastrico.
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Considerando che la maggioranza dei farmaci sono assorbiti nella porzione prossimale del piccolo intestino, a causa della maggiore superficie e del più elevato flusso sanguigno splancnico rispetto allo stomaco, il tempo di svuotamento gastrico può influenzare l'insorgenza e l'ampiezza dell'effetto farmacologico.
Normalmente il cibo altera unicamente la velocità della biodisponibilità orale di un farmaco. Pasti caldi e solidi o liquidi viscosi rallentano lo svuotamento gastrico. Si allunga, così, il tempo di comparsa del farmaco nella circolazione sistemica e si abbassa il picco ematico. Perciò può essere utile somministrare determinati farmaci insieme al cibo per ridurre il rischio di effetti avversi causati da loro elevate e transitorie concentrazioni dopo assorbimento orale troppo rapido. Di fatto ciò è equivalente alla somministrazione di preparazioni farmaceutiche a lento rilascio. Al contrario liquidi acquosi freddi accelerano lo svuotamento gastrico e si possono utilizzare quando si desideri diminuire il tempo di comparsa dell'effetto.
Il cibo può anche alterare l'entità della biodisponibilità orale di un farmaco. E' noto che una riduzione, clinicamente importante, nell'assorbimento delle tetracicline, penicillamina e tiroxina deriva dal legame, a livello gastrointestinale, di questi farmaci con il calcio dei latticini o il ferro delle vitamine. D'altra parte un aumento nell'assorbimento di alcune preparazioni di metronidazolo o nitrofurantoina può determinarsi per la migliore dissoluzione del farmaco conseguente al ritardato svuotamento gastrico provocato dal cibo.
La biodisponibilità orale di un farmaco è influenzata non solo dalla percentuale della dose che viene assorbita ma anche dalla frazione di farmaco metabolizzata a livello della parete intestinale e durante il primo passaggio epatico (metabolismo pre-sistemico). Spesso un farmaco ben assorbito dal tratto gastrointestinale può avere una bassa biodisponibilità a causa di un elevato metabolismo di primo passaggio. Il sistema citocromiale P450 è costituito da una famiglia di enzimi che ossidano molti farmaci a composti più polari. Questo processo generalmente porta alla scomparsa dell'effetto farmacologico e alla rapida eliminazione, con le urine, dei metaboliti. Sebbene siano stati identificati più di 50 differenti enzimi citocromiali umani il CYP3A4 sembra essere il più importante per l'elevato numero di farmaci da esso metabolizzati. Per la sua localizzazione nell'intestino tenue e nel fegato svolge un ruolo significativo nel metabolismo di primo passaggio.
Dieci anni fa segnalammo per la prima volta che il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumentava la biodisponibilità di due calcio-antagonisti di largo consumo, felodipina e nifedipina.
Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produceva concentrazioni plasmatiche del farmaco mediamente tre volte più elevate della norma. Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline erano un'aumentata riduzione della pressione ed un incremento nella frequenza cardiaca. Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalee) erano di conseguenza più frequenti. Successivamente fu dimostrato che il succo di pompelmo agiva attraverso l'inibizione selettiva, nel tratto gastrointestinale, del CYP3A4. L'inibizione del CYP3A4 da parte di alcuni antibatterici (eritromicina, claritromicina), antidepressivi (nefazodone), antifungini (ketoconazolo, itraconazolo), antivirali (indinavir, nelfinavir, ritonavir) e immunosoppressivi (ciclosporina) è una ben conosciuta causa di interazioni tra farmaci. Che anche il succo di pompelmo provocasse tale inibizione era un nuovo ed importante meccanismo di interazione tra farmaci e cibo.
L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa.
Di notevole importanza pratica è il fatto che tale interazione si verifica con un singolo bicchiere di succo di pompelmo o con un frutto fresco. La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa. Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima. La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina. La somministrazione ripetuta di succo di pompelmo provoca il mantenimento dell'interazione e le concentrazioni plasmatiche di felodipina possono aumentare ulteriormente.
Gli anziani hanno una spiccata preferenza per il succo di pompelmo rispetto ad altri succhi di agrumi e sono, inoltre, la fascia di popolazione che utilizza più farmaci. Recentemente è stato dimostrato che una normale quantità di succo di pompelmo provoca notevoli, non prevedibili e duraturi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di felodipina con conseguente più elevata riduzione della pressione negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Poiché gli anziani sono maggiormente soggetti agli effetti dovuti all'ipotensione è necessario metterli in guardia dal consumare succo di pompelmo o il frutto fresco quando sono in terapia con felodipina o con altri farmaci per i quali si è evidenziata la stessa interazione. Sono stati individuati finora circa 25 farmaci, appartenenti a diverse categorie terapeutiche, che interagiscono con il succo di pompelmo. In generale si tratta di medicinali con biodisponibilità orale da intermedia (30%) a molto bassa (<5%), legata al metabolismo di primo passaggio mediato dal CYP3A4. Sebbene si possa speculare sulla potenziale utilità terapeutica di questa interazione l'attenzione va posta sulla possibile tossicità derivante dall'innalzamento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci.
Importanti reazioni avverse che possono essere provocate dall'interazione tra farmaci e succo di pompelmo sono:
l'aritmia ventricolare (torsades de pointes) potenzialmente fatale da terfenadina, astemizolo e cisapride;
il grave danno muscolo-scheletrico con insufficienza renale acuta (rabdomiolisi) da alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali lovastatina, simvastatina, atorvastatina e cerivastatina;
il danno renale da ciclosporina e tacrolimus;
l'ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da calcio-antagonisti diidropiridinici, quali felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisolidipina, nitrendipina e pranidipina;
l'eccessiva sedazione da benzodiazepine, quali midazolam e triazolam, e da buspirone;
l'atassia da carbamazepina.
Il pompelmo dovrebbe essere evitato del tutto durante le terapie con i farmaci che contengono nel foglietto illustrativo l'avvertenza della "cautela d'uso". Poiché è stato stimato che circa il 60% dei farmaci soggetti a processi di ossidazione sono metabolizzati, almeno in parte, dal CYP3A4 è prevedibile che si scopriranno molti altri farmaci che interagiscono con esso.
Le sostanze attive contenute nel pompelmo non sono ancora pienamente definite. Tuttavia le furocumarine, quali la diidrobergamottina, la bergamottina e i loro dimeri sembrerebbero i composti più rilevanti. Tali sostanze si ritrovano anche in altri cibi come l'arancia di Siviglia (arancia amara), anch'essa in grado di interagire con la felodipina. L'arancia amara è utilizzata nelle marmellate, tuttavia la possibile interazione con i farmaci non è stata stabilita.
Nonostante che il pompelmo possa incrementare i livelli plasmatici di molti farmaci non sempre determina una modificazione nella risposta clinica. Infatti l'importanza clinica dell'interazione dipende da diversi fattori, quali:
il farmaco coinvolto (i medicinali con una bassa biodisponibilità orale da metabolismo di primo passaggio possono avere i maggiori aumenti nei livelli ematici; i farmaci con ristretto range terapeutico possono provocare maggiori modificazioni cliniche rispetto a quelli con ampio range terapeutico);
il paziente coinvolto (nei pazienti con contenuti elevati di CYP3A4 la biodisponibilità può variare maggiormente; la presenza di condizioni mediche predisponenti agli effetti avversi; gli anziani possono avere una minore capacità di compensare eccessive concentrazioni plasmatiche di farmaco);
il tipo di somministrazione (dose; somministrazioni ripetute, ecc.).
Il fatto che l'esposizione a sostanze che interagiscono tra di loro può, in molti casi, non provocare la comparsa di reazioni avverse non deve far pensare che tale eventualità non si verifichi mai. Pertanto bisogna sempre garantire un attento monitoraggio clinico quando esiste la possibilità di interazioni tra farmaci e pompelmo.